编者按：张烜，北京医院副院长，中国老年保健医学研究会风湿免疫分会主任委员，中国医学科学院长聘教授兼临床免疫中心主任，风湿免疫病国家临床重点专科学科带头人，十三五、十四五国家重点研发计划首席科学家。发表论文318篇，其中以第一/通讯作者在Nat Med、Nat BE、Nat Immunol和风湿排名第一ARD(IF:27.4)等一区学术期刊发表论文103篇。总IF2000余分，总引用18000余次，连续入选Elsevier中国高被引榜单，成果纳入19部中外指南等政策文件。Nat Med等期刊15次专门配发专论/述评正面评价。学术成就近10年先后30次应邀为ARD等一区期刊撰写研究进展综述和专论。被聘为国际临床免疫学会联合会FOCIS官方期刊Clin Immunol等10本一区期刊/核心期刊和中外教科书主编/副主编。先后入选新世纪优秀人才、新世纪百千万人才工程国家级人选、国家突出贡献中青年专家、国务院特贴专家和国家杰出青年基金获得者，风湿领域唯一长江学者特聘教授，首批万人计划领军人才。第一完成人先后获第十届中国青年科技奖、中华医学科技奖一等奖、北京市科技进步一等奖和吴杨奖等10项科技奖励。

       相较于糖尿病、高血压等慢性病，风湿病这类常见但不常被“看见”的疾病在悄无声息中一步步侵蚀关节、肌肉，甚至累及全身系统。作为风湿病中最具代表性的疾病，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮会触发免疫系统在人体内的异常反应，如同一场持久“内战”，给患者带来持续的痛苦和经济负担。

       近20年来，北京医院副院长、中国老年保健医学研究会院士顾问团成员张烜教授带领团队向这两种重大风湿病的发病机制和诊治发起攻坚，完成的“基于重大风湿病发病机制的诊治技术创新体系的建立及应用”研究成果获得2024年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。该研究从跟跑到领跑，一层层揭开了风湿病诊治的神秘面纱。
       中国方案突破“小院高墙”

       12年间，张烜院长坚持做一件事——证明中药雷公藤用于治疗类风湿关节炎的临床效果。

       张烜院长介绍，治疗类风湿关节炎的主要药物包括甲氨蝶呤等传统化学药和生物制剂。对中国患者来说，使用前者存在治疗剂量耐受性差的问题，而使用后者一个月要花费数万元。雷公藤是我国传统中药，很多医院的中医和西医都在用其治疗类风湿关节炎，一个月仅需四五十元。但医生只是凭个人经验用药，疗效也缺乏高级别循证医学证据，更遑论被国际医学界认可。

       张烜院长说“如果可以证明雷公藤联合治疗类风湿关节炎的效果，推动该药更广泛地用于临床，则全国近千万名患者每年将节省至少数百亿元医药费用。”然而，做一项扎实的大规模全国多中心前瞻性随机对照研究，不仅需要巨额研究经费，而且随访难度大，还要做好出现阴性结果的心理准备。
       在张烜的牵头下，15家三甲医院加入这项多中心研究，纳入1000余名活动性类风湿关节炎患者。他将拿到的各类奖金和工资贴补到研究项目中。研究团队取得了理想的研究成果：活动性类风湿关节炎患者经过雷公藤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗，临床缓解率较国际经典方案甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗高16%。而雷公藤联合甲氨蝶呤的治疗，临床缓解率较单用甲氨蝶呤高30%，并显示了良好的安全性。尤其重要的是，这是首次建立中西医联合治疗风湿病临床研究范式，为后续其他研究提供了经典参照模式。

       当团队将研究论文投稿至某国际顶刊时，西方审稿专家的10多页审稿意见将他们拦在“小院高墙”外，因为西方国家没有雷公藤这种药物，所以认为它不具有普及性。张烜院长牵头组织欧美、亚太近20名领军专家制定雷公藤中西医联合治疗类风湿关节炎国际指南时，也重重受阻。经历了近一年的系统评价、证据整合和讨论，价格低廉且安全有效的雷公藤中西医联合治疗类风湿关节炎“中国方案”终于面向国际发布，实现了中医药国际指南零的突破。

       截至目前，项目团队推动该方案向全国300余家医院推广普及，对于改善类风湿关节炎患者特别是西部和经济欠发达地区患者的预后发挥了重要作用。
       捕捉“漏掉的1/3”
       多数类风湿关节炎患者的临床特征表现不易辨识，误诊漏诊率较高，如果未能及时进行诊断和治疗，将会产生不可逆的关节破坏，致残率超过50%。

       张烜院长介绍，抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）是一种临床通用的类风湿关节炎诊断标志物。但是，这个抗体只出现在大约2/3的类风湿关节炎患者血清中，其余1/3的患者并不会出现ACPA阳性。
       如何捕捉“漏掉的1/3”，让这些非典型类风湿关节炎患者也能得到精准治疗，是张烜院长一直思考的问题。基于前期免疫失衡和炎症机制研究，项目团队研发出抗PTX3、抗DUSP11等系列新型分子诊断标志物。通过大规模队列研究证实，联合应用上述诊断标志物可将ACPA阴性类风湿关节炎早期诊断阳性预测值提高至90%。不仅如此，项目团队创建了从分子、抗体、细胞到免疫影像的全链条系列新型诊断技术/标志物，使风湿病诊断准确率超过90%。
       为了跳出充满迷惑性的“诊断陷阱”，项目团队通过系列研究，在国际上首次揭示了口腔和肠道微生物菌群异常与风湿病病理生理机制相关。目前团队正在研发相关诊断试剂盒，只要采集患者粪便就能分辨患者属于哪类风湿病，并能找出对患者更有效的药物，帮助制定治疗方案。而雷公藤治疗类风湿关节炎临床研究，正是源于团队创新性发现雷公藤有较为独特的肠道菌群调控作用。

       治疗目标向临床治愈进阶

       在老一辈风湿病学专家的积极推动下，我国风湿病诊疗事业经历了从无到有、从低到高的跨越性发展。如今，在疾病机制研究、诊断和治疗方面，我国在国际上开始由跟跑转向领跑。而且，基层医疗卫生机构对风湿性疾病的认识不断增强，诊疗水平提升，患者预后明显改善。

       随着研究深入，高异质性的风湿病也有了基于个体的精准化治疗方案。张烜院长介绍，低剂量注射白细胞介素-2（IL-2）可有效抑制病理性免疫应答，从而达到治疗风湿病的效果。为突破IL-2临床应用的瓶颈问题，项目团队积极与基础免疫、药学等交叉领域的专家合作，对IL-2进行了精确的非天然氨基酸插入和聚乙二醇修饰，使其具有持久且靶向性激活调节性T细胞及减轻炎症反应的效果。IL-2修饰产物兼具长效选择性激活作用，能高效靶向结合并选择性修正免疫细胞缺陷，具有较高的安全性。
       除此之外，项目团队在国际上首创基于自身抗原肽的可控通用型嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞的技术，将其用于风湿病精准治疗。张烜院长说，大多数系统性红斑狼疮患者经过科学系统的治疗，生命权得到保障，生活质量也明显提高。

       张烜院长透露，团队刚刚完成了一项历时8年、具有里程碑意义的全国多中心减停药临床研究。这又是一项由研究者发起、没有报酬且耗费大量人力、物力的研究，成果已在风湿病国际顶级期刊发布。这一研究回答了红斑狼疮稳定期患者是否能减停药、如何减停药、哪些患者可以减停药等问题，为全球风湿病领域医生指明了方向。

       如今，系统性红斑狼疮的治疗已不再局限于达标治疗，越来越多患者达到疾病缓解状态，部分患者甚至实现临床治愈。